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La fiebre y la toxicidad de los antipiréticos

Adaptado de una conferencia dictada en el marco de los Ateneos Interhospitalarios de Toxicología Clínica, organizados por la Subcomisión de Toxicología Clínica de la Asociación Toxicológica Argentina (Buenos Aires, abril de 2002)

La fiebre fue descripta por los egipcios hace más de 5000 años y también es mencionada en el Nuevo Testamento. En la actualidad es la causa más común de consulta al médico pediatra.

La fiebre asusta mucho a los padres y existen algunas fantasías sobre ella. Por ejemplo, que puede subir indefinidamente, alcanzando niveles inmanejables por padres y médicos. O que si es muy alta puede producir daño neurológico en los niños (esto puede ocurrir sólo en ciertos casos de infecciones bacterianas en las meninges).

Regulación de la temperatura corporal y mecanismo de la fiebre

Hay un centro termorregulador hipotalámico que regula la temperatura corporal y equilibra las señales provenientes de los receptores periféricos del frío y el calor. Los humanos somos homeotermos, cuando estamos sanos la temperatura corporal es de 36,6-36,7 grados centígrados.

Hay factores fisiológicos relacionados con la producción y la pérdida de calor. Producen aumento de calor: el aumento del metabolismo celular, la actividad muscular y los escalofríos involuntarios. La conservación del calor se da principalmente por la vasoconstricción y por las conductas en las que se prefiere el calor. La pérdida de calor se produce por evaporación, radiación, convección y conducción. Finalmente, la vasodilatación, sudoración y la conducta en la que se prefiere el frío juegan a favor de la disipación del calor corporal.

A veces vemos en las guardias colocar a un niño con una convulsión febril en un baño de agua fría. Esto es una tortura injustificada para el niño, porque produce vasoconstricción, un mecanismo de mantenimiento de la temperatura corporal, justamente lo contrario de lo que se quiere lograr. En realidad, habría que poner al niño en un baño de agua tibia, algo menor a la temperatura corporal normal, para producir una vasodilatación.

La fiebre se define como una elevación de la temperatura mediada por un aumento del punto de referencia hipotalámico que regula el calor. Se produce por diversos factores patológicos: infecciones, vacunas, agentes biológicos (por ejemplo, el factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos), respuestas inmunológicas. Menos frecuentes pero también productores de fiebre son los procesos malignos y las metástasis, medicamentos (antibióticos, anticonvulsivantes, antineoplásicos y cardiovasculares), trastornos metabólicos, reumáticos o del sistema inmunológico.

Los mecanismos involucran la acción de pirógenos exógenos y endógenos. Los primeros son ajenos al organismo (como las toxinas que producen las membranas de algunas bacterias Gramm-negativas), los segundos son citocinas que estimulan la producción de prostaglandinas por parte del hipotálamo. Esta actividad, comparable a la de un termostato, ajusta el punto de referencia hacia arriba, provocando fiebre.

Algunos especialistas sostienen que la fiebre es beneficiosa porque produce un ambiente desfavorable para la reproducción de los microorganismos y que acelera la respuesta inmune, la migración de los leucocitos, la actividad bactericida y la acción del interferón. Sin embargo, algunos pacientes soportan mal la fiebre, presentando cefaleas, decaimiento y mialgias. Esto es porque la producción de calor aumenta el consumo de oxígeno, la producción de anhídrido carbónico y el gasto cardíaco. El ascenso brusco de temperatura puede producir convulsiones febriles en niños de entre 6 meses y 5 años.

Fármacos antipiréticos

Acido acetilsalicílico
Es analgésico, antitérmico y antiinflamatorio. Tiene un uso muy extendido porque inhibe la adhesividad plaquetaria, previene el infarto secundario y disminuye el riesgo de hipertensión arterial en mujeres embarazadas. En los últimos años, los pediatras hemos dejado de usar este medicamento en niños porque su utilización ha sido asociada con el síndrome de Reyé (enfermedad rara observada en pacientes que padecen varicela o influenza A o B y que son tratados con este fármaco). Sin embargo, en pediatría hay dos situaciones en las que se usa preferentemente: la enfermedad de Kawasaki y la fiebre reumática. La recomendación general que se le debe dar a los padres es que la usen con precaución para evitar intoxicaciones que pueden surgir del empleo exagerado de este medicamento (tomarlo con frecuencias iguales o menores a 4-6 horas).
El ácido acetilsalicílico se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado a ácido salicílico en un 50%. Este tiene una vida media prolongada y puede producir alcalosis respiratoria (fugaz en lactantes) y acidosis metabólica que provoca un aumento de la fracción no ionizada del fármaco. Este aumento le permite atravesar las membranas celulares, en particular la hematoencefálica, produciendo muerte cerebral.

Al incrementar la dosis, aumenta la concentración tisular, hay una disminución de la fijación de salicilato a las proteínas plasmáticas y por lo tanto mayor concentración de droga libre para producir el efecto tóxico en el sistema nervioso.
Los niños menores de 5 años pueden tolerar una dosis única de hasta 150 mg/kg sin manifestar síntomas tóxicos o a lo sumo dolor epigástrico y algún vómito aislado. Los principales síntomas de intoxicación son taquipnea (por estimulación directa del centro respiratorio), aliento frío debido a la acidosis metabólica y una estimulación de la gluconeogénesis que da hiperglucemia.

Está contraindicado en caso de varicela, cuadros gripales por virus A o B, en postoperatorios o con antecedentes de úlcera gastroduodenal o pacientes que reciben medicación con anticoagulantes.

El tratamiento es la hiperhidratación con alcalinización de la orina, que produce una trampa iónica. Al alcalinizar el medio interno, saca el fármaco del sistema nervioso central y los parénquimas nobles y aumenta su excreción por orina.

Dipirona
Es analgésico y antipirético, con alguna actividad antiinflamatoria y antiespasmódica. Es cuestionado porque en los ´70 fue prohibido en USA e Inglaterra por su asociación con la agranulocitosis, pero trabajos fármaco-epidemiológicos posteriores demostraron que la incidencia era mucho menor de lo que se había creído (un caso por millón de dosis por semana de tratamiento, y algo mayor en mujeres y mayores de 60 años, de acuerdo con el estudio Boston).

En pediatría es el único antipirético inyectable de utilidad, especialmente en pacientes con convulsiones febriles.

Los cuatro metabolitos de la dipirona se eliminan rápidamente en la infancia a través de la orina. Puede dar alergia cutánea y shock anafiláctico cuando se emplea por vía parenteral. La sobredosis puede dar hipotermia por estimulación de criógenos endógenos.

Las contraindicaciones son síndromes febriles prolongados, discrasias sanguíneas previas, porfirias hepáticas o antecedentes de alergia severa. No debería usarse en menores de 6 meses.
No hay tratamiento para la intoxicación aguda.

Paracetamol
Es analgésico y antipirético, pero no antiinflamatorio. El efecto antifebril es más leve que los de la aspirina y el ibuprofeno. Está indicado para lactantes menores de 6 meses.

Un 5% del medicamento se transforma en N-acetilquinoneimida, un metabolito que en dosis de 7,5 g (15 comprimidos de 500 mg) o 140 mg/kg en niños puede producir necrosis hepática por consumo excesivo de glutatión (el fármaco es metabolizado por el sistema del citocromo P450). En tales situaciones, el antídoto es la N-acetilcisteína.

Antinflamatorios no esteroides (AINE)
En los últimos años se han puesto de moda antipiréticos que actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima ciclooxigenasa (COX). La COX-1 tiene una síntesis constitutiva, la COX-2 es sintetizada en el lugar de la inflamación. La inhibición de COX-2 media las acciones antipirética y antiinflamatoria. La inhibición de COX-1 produce los efectos colaterales indeseados, en particular la agresión de la mucosa gastroduodenal.

Ibuprofeno
Analgésico, antiinflamatorio y antipirético, es el más popular de los AINE.
Es gastrolesivo. La sobredosis puede producir daño ocular, edema, retención de líquido, rush cutáneo. En menos del 1% de los pacientes se ha observado depresión de las tres series medulares (en uso prolongado, superior a los 4 días).
Está contraindicado en caso de úlcera gastroduodenal e insuficiencias cardíaca, renal o hepática. No debe usarse en menores de 6 meses ni en niños con vómitos.

Diclofenac
Sus efectos adversos son los característicos de los AINE.

Naproxeno
Tiene una acción antipirética selectiva para la fiebre relacionada con los procesos neoplásicos. Sus efectos adversos son los característicos de los AINE.

Conclusiones
En los pacientes que tienen febrícula (menos de 38°C), sólo se deben utilizar métodos físicos. En los que tienen fiebre elevada (mayor de 38.5°C) se emplearán los métodos físicos (baño antitérmico) asociados con algún fármaco antitérmico. En lactantes menores de seis meses: paracetamol. En lactantes mayores y niños: dipirona, ibuprofeno, paracetamol o aspirina, en ese orden de preferencia, de acuerdo a su grado de eficacia, su seguridad y la menor o mayor presencia de efectos adversos.

El pediatra deberá tomar en cuenta que el tratamiento de la fiebre es sólo tratar el síntoma. Está obligado a llegar, en lo posible, al diagnóstico etiológico del cuadro febril.

 

Mauricio Raúl Plager - Médico Toxicólogo
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez - Buenos Aires, Argentina.

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